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成都市金堂縣、內(nèi)蒙古巴彥淖爾市臨河區(qū)、昭通市鹽津縣、荊門市鐘祥市、玉樹(shù)曲麻萊縣、重慶市璧山區(qū)、瓊海市嘉積鎮(zhèn)、荊州市監(jiān)利市、重慶市江北區(qū)、五指山市毛陽(yáng)
肇慶市高要區(qū)、金昌市永昌縣、周口市淮陽(yáng)區(qū)、孝感市安陸市、澄邁縣加樂(lè)鎮(zhèn)、太原市小店區(qū)
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廣西賀州市平桂區(qū)、渭南市富平縣、廣西梧州市藤縣、荊州市洪湖市、松原市寧江區(qū)、甘孜巴塘縣、內(nèi)蒙古烏蘭察布市豐鎮(zhèn)市、新鄉(xiāng)市衛(wèi)濱區(qū)
玉溪市紅塔區(qū)、日照市東港區(qū)、內(nèi)蒙古包頭市石拐區(qū)、天津市寧河區(qū)、佳木斯市前進(jìn)區(qū)
內(nèi)蒙古阿拉善盟阿拉善左旗、廣州市增城區(qū)、東方市八所鎮(zhèn)、東莞市大朗鎮(zhèn)、郴州市永興縣
延安市洛川縣、邵陽(yáng)市邵東市、襄陽(yáng)市老河口市、白沙黎族自治縣榮邦鄉(xiāng)、上饒市廣信區(qū)、臨汾市蒲縣、撫州市廣昌縣
長(zhǎng)治市黎城縣、樂(lè)東黎族自治縣千家鎮(zhèn)、丹東市振興區(qū)、萬(wàn)寧市禮紀(jì)鎮(zhèn)、蘭州市榆中縣、忻州市岢嵐縣
天津市靜海區(qū)、錦州市義縣、成都市崇州市、梅州市梅縣區(qū)、內(nèi)蒙古巴彥淖爾市五原縣、許昌市禹州市、周口市商水縣、池州市石臺(tái)縣、新鄉(xiāng)市紅旗區(qū)
甘孜得榮縣、臨高縣臨城鎮(zhèn)、駐馬店市平輿縣、三明市建寧縣、重慶市開(kāi)州區(qū)、白銀市景泰縣、延邊圖們市、麗水市景寧畬族自治縣
信陽(yáng)市羅山縣、武漢市蔡甸區(qū)、內(nèi)蒙古興安盟突泉縣、寧夏吳忠市利通區(qū)、廣西百色市右江區(qū)、徐州市賈汪區(qū)、黔南羅甸縣、長(zhǎng)治市平順縣、福州市馬尾區(qū)
哈爾濱市賓縣、昌江黎族自治縣石碌鎮(zhèn)、寧波市象山縣、佳木斯市湯原縣、汕尾市城區(qū)
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貴陽(yáng)市觀山湖區(qū)、晉中市介休市、黃岡市團(tuán)風(fēng)縣、泉州市德化縣、四平市伊通滿族自治縣、臨夏東鄉(xiāng)族自治縣、德州市禹城市、怒江傈僳族自治州瀘水市
海南同德縣、平頂山市湛河區(qū)、攀枝花市米易縣、連云港市灌云縣、邵陽(yáng)市城步苗族自治縣、濟(jì)南市歷下區(qū)、黔南惠水縣、宜春市豐城市
六盤水市鐘山區(qū)、阜新市太平區(qū)、連云港市灌云縣、定安縣翰林鎮(zhèn)、廣西來(lái)賓市合山市
滁州市瑯琊區(qū)、泉州市金門縣、鄭州市管城回族區(qū)、鄭州市新鄭市、達(dá)州市通川區(qū)、武漢市武昌區(qū)、寶雞市鳳縣、黔東南錦屏縣
天津市西青區(qū)、寧夏石嘴山市惠農(nóng)區(qū)、臨沂市蘭陵縣、合肥市瑤海區(qū)、濟(jì)南市市中區(qū)、龍巖市永定區(qū)、廣西河池市環(huán)江毛南族自治縣、運(yùn)城市垣曲縣、平頂山市衛(wèi)東區(qū)、蚌埠市固鎮(zhèn)縣
蘭州市西固區(qū)、忻州市保德縣、南京市鼓樓區(qū)、湖州市安吉縣、云浮市新興縣、阜新市阜新蒙古族自治縣、德州市夏津縣、廣西百色市那坡縣、廈門市翔安區(qū)
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江門市新會(huì)區(qū)、東方市八所鎮(zhèn)、九江市柴桑區(qū)、無(wú)錫市濱湖區(qū)、長(zhǎng)沙市長(zhǎng)沙縣、丹東市元寶區(qū)、東方市天安鄉(xiāng)、榆林市榆陽(yáng)區(qū)、東方市三家鎮(zhèn)
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黃岡市蘄春縣、內(nèi)蒙古赤峰市巴林右旗、寧夏銀川市賀蘭縣、齊齊哈爾市昂昂溪區(qū)、阿壩藏族羌族自治州黑水縣、周口市商水縣
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伊春市豐林縣、金華市磐安縣、平頂山市湛河區(qū)、內(nèi)蒙古錫林郭勒盟蘇尼特右旗、畢節(jié)市織金縣、渭南市華陰市、晉城市陽(yáng)城縣
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康方生物準(zhǔn)備四戰(zhàn)全球“藥王”|界面新聞
界面新聞?dòng)浾?| 李科文
界面新聞編輯 | 謝欣
在經(jīng)歷數(shù)據(jù)有效性爭(zhēng)議之后,康方生物開(kāi)啟了“明星雙抗”依沃西單抗與“藥王”帕博利珠單抗的第四項(xiàng)頭對(duì)頭III期臨床試驗(yàn)。
5月20日,據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)官網(wǎng),康方生物登記了一項(xiàng)依沃西單抗對(duì)比帕博利珠單抗一線治療PD-L1高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌)NSCLC)的隨機(jī)、雙盲、多地區(qū)III期臨床研究(下稱:HARMONi-7)。
HARMONi-7是一項(xiàng)國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn),旨在比較依沃西單抗與帕博利珠單抗,在接受一線治療的腫瘤程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)高表達(dá)且無(wú)驅(qū)動(dòng)基因改變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌受試者中的治療效果。
試驗(yàn)的主要終點(diǎn)包括總生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS),其中無(wú)進(jìn)展生存期由獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)(IRRC)依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST v1.1進(jìn)行評(píng)估。
HARMONi-7臨床試驗(yàn)結(jié)果對(duì)康方生物,特別是其明星產(chǎn)品依沃西單抗至關(guān)重要。其中最為關(guān)鍵,也是市場(chǎng)最關(guān)擔(dān)心的憂慮——依沃西單抗是否能在生存獲益上超越帕博利珠單抗,或許將在HARMONi-7中給出真正明確的答案。


帕博利珠單抗是近10年來(lái)腫瘤免疫治療領(lǐng)域的里程碑式藥物,在2023年和2024年蟬聯(lián)全球藥品銷售額第一,是目前的全球“藥王”。
依沃西單抗這兩三年內(nèi)是新崛起的腫瘤免疫治療“新星”,因全球首次在臨床試驗(yàn)中頭對(duì)頭對(duì)比帕博利珠單抗取得顯著陽(yáng)性結(jié)果,被認(rèn)為在部分治療領(lǐng)域具有超越帕博利珠單抗的潛力,并在全球掀起了一波PD-(L)1/VEGF雙抗交易潮。
早在HARMONi-7正式啟動(dòng)前,依沃西單抗是否真的能在生存獲益層面超越帕博利珠單抗,就已在市場(chǎng)上引起關(guān)注。
尤其是在此前HARMONi-2研究中披露的期中分析結(jié)果未能徹底打消疑慮的背景下,業(yè)界對(duì)HARMONi-7能否驗(yàn)證其“頭對(duì)頭勝出”帕博利珠單抗更是抱以復(fù)雜期待。
一切都源于發(fā)生在4月25日的數(shù)據(jù)爭(zhēng)議事件。當(dāng)時(shí),依沃西單抗在國(guó)內(nèi)獲批單藥用于一線治療PD-L1陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。
這一進(jìn)展本因被視為產(chǎn)品適應(yīng)癥擴(kuò)展的重大利好。但同步披露的國(guó)內(nèi)注冊(cè)性III期臨床試驗(yàn)(HARMONi-2)的初步總生存期(OS)數(shù)據(jù)卻引發(fā)市場(chǎng)爭(zhēng)議。
據(jù)當(dāng)時(shí)披露的結(jié)果顯示,依沃西單抗對(duì)比帕博利珠單抗單具有臨床生存獲益,HR(風(fēng)險(xiǎn)比)=0.777。也就是相比帕博利珠單抗,依沃西單抗能降低22.3%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
此外,需要注意的是,該結(jié)果是在總生存期僅達(dá)到39%成熟度時(shí)的期中分析階段披露的,該階段的統(tǒng)計(jì)顯著性邊界(α分配值)為0.0001,且未披露統(tǒng)計(jì)學(xué)概念的P值。
這兩個(gè)關(guān)鍵數(shù)值也引發(fā)了市場(chǎng)對(duì)依沃西單抗療效的憂慮——依沃西單抗是否真的能在生存獲益層面超越帕博利珠單抗。

其一,總生存期0.777的風(fēng)險(xiǎn)比較高,相較腫瘤領(lǐng)域普遍認(rèn)為有臨床價(jià)值的0.8風(fēng)險(xiǎn)比閾值較接近。風(fēng)險(xiǎn)比閾值越低越好。HR=0.8通常被視為臨床意義的分界線,低于0.8才普遍被認(rèn)為具有臨床價(jià)值。依沃西單抗的HR值為0.777,雖然低于這一閾值,但接近臨界點(diǎn)。此外,這是一個(gè)非常初步的進(jìn)展結(jié)果,若隨著后續(xù)試驗(yàn)進(jìn)行,風(fēng)險(xiǎn)比數(shù)據(jù)會(huì)波動(dòng),存在超過(guò)0.8閾值的風(fēng)險(xiǎn)。
其二,就是該結(jié)果沒(méi)有展示統(tǒng)計(jì)差異的數(shù)值。
對(duì)此,康方生物創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)夏瑜在當(dāng)時(shí)緊急回應(yīng),HARMONi-2研究并非以總生存期為終點(diǎn)設(shè)計(jì),但即使如此,一個(gè)好的藥物臨床研究也應(yīng)該能看到患者在臨床生存上能獲益。因此公司做了相關(guān)分析,即得到前述總生存期風(fēng)險(xiǎn)比為0.777的結(jié)果。
換而言之,HARMONi-2研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)并非為得出總生存期上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的陽(yáng)性結(jié)果。業(yè)內(nèi)也有聲音稱,HARMONi-2試驗(yàn)的入組人數(shù)較少,本就不該是個(gè)看總生存期有沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究,大概率只能看一下總生存期的趨勢(shì)。
對(duì)于資本市場(chǎng)而言,沒(méi)有明確的好消息,有時(shí)就是壞消息。市場(chǎng)原本寄望于HARMONi-2中披露的國(guó)內(nèi)初步總生存期數(shù)據(jù),來(lái)判斷依沃西單抗的長(zhǎng)期成長(zhǎng)空間,尤其是在國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)潛力。
特別是,依沃西單抗尚未在中國(guó)以外地區(qū)獲批,其海外走向高度依賴HARMONi-7的臨床結(jié)果。而此前披露的期中結(jié)果未能提供足夠確定性的信號(hào),一切的答案,只能等待HARMONi-7這項(xiàng)全球多中心臨床最終讀出。
截至目前,依沃西單抗一共開(kāi)展了4項(xiàng)頭對(duì)頭帕博利珠單抗的III期臨床,分別為:對(duì)比帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的晚期?非小細(xì)胞肺癌的III期研究(HARMONi-2);聯(lián)合化療對(duì)比帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療鱗狀和非鱗狀?非小細(xì)胞肺癌的國(guó)際多中心III期研究(HARMONi-3);聯(lián)合萊法利單抗對(duì)比帕博利珠單抗一線治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的隨機(jī)、對(duì)照、多中心III期臨床研究(SOLO-10);單藥對(duì)比帕博利珠單抗一線治療PD-L1高表達(dá)晚期?非小細(xì)胞肺癌的國(guó)際多中心臨床III期研究(HARMONi-7)。
在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)中,依沃西單抗首個(gè)獲批的適應(yīng)證為二線治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌。2024年全年,公司產(chǎn)品銷售收入為20.02億元,同比增長(zhǎng)24.88%,即主要得益于卡度尼利單抗(PD-1/CTLA-4雙抗,商品名:開(kāi)坦尼)和依沃西單抗兩款核心雙抗。
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